Jednym z wyzwań współczesnej medycyny jest pojawienie się opornych na antybiotyki i chemioterapeutyki patogenów bakteryjnych. Problem lekooporności drobnoustrojów narasta w szybkim tempie coraz bardziej zagrażając naszej przyszłości.
Dostrzega to zarówno WHO, jak i rządy poszczególnych krajów. W ciągu zaledwie kilku lat możemy stanąć w obliczu poważnych komplikacji medycznych oraz ekonomicznych, jeśli nie zostaną podjęte skuteczne działania profilaktyczne. Kluczowym ogniwem w przeciwdziałaniu opisanemu zjawisku są nie tylko lekarze, ale i farmaceuci, którzy powinni zwrócić szczególną uwagę na problem lekooporności bakterii w powszechnie występujących infekcjach. Takim przykładem są zakażenia układu moczowego (ZUM), z którymi farmaceuci często spotykają się w praktyce aptecznej. Szacuje się, że jedna na trzy kobiety przechodzi terapię antybiotykową z powodu ZUM już przed ukończeniem 24 lat [1].
Jaka jest najczęstsza przyczyna zakażeń układu moczowego?
Zakażenie układu moczowego to obecność i wzrost bakterii chorobotwórczych w różnych odcinkach układu moczowego, z towarzyszącym zapaleniem otaczających tkanek. Termin ten obejmuje m.in. zapalenie pęcherza moczowego (ang. cystitis), charakteryzujące się objawami, takimi jak parcie na mocz, dyzuria (dyskomfort przy oddawaniu moczu) i zwiększona częstotliwość mikcji. Najczęstszym czynnikiem etiologicznym tego typu zakażeń są uropatogenne szczepy Escherichia coli. Stanowią one przyczynę aż 75–95% przypadków ZUM [2]. Bakterie wywołujące ZUM często pochodzą z odbytu i kolonizują okolicę okołocewkową, skąd łatwo wnikają do pęcherza moczowego (szczególnie u kobiet z uwagi na krótszą cewkę oraz niewielką odległość między jej ujściem zewnętrznym a odbytem). Układ moczowy wyposażony jest w szereg mechanizmów zapobiegających rozwojowi zakażenia. Zaliczamy do nich: obecne w jego błonie śluzowej komórki układu odpornościowego, złuszczanie się nabłonka wyściełającego drogi moczowe oraz jego regularne spłukiwanie podczas mikcji, obecność białka Tamma-Horsfalla (ang. Tamm-Horsfall Protein, THP), zasiedlenie okolic ujścia cewki przez saprofityczną florę bakteryjną, kwaśne pH moczu, a także przeciwbakteryjne działanie wydzieliny gruczołu krokowego i mukopolisacharydów błony śluzowej pęcherza moczowego [1]. Prawidłowe współdziałanie tych mechanizmów gwarantuje, że pojedyncze bakterie, które zdołają wniknąć do pęcherza, są zwykle samoistnie usuwane przez organizm. Kluczowym etapem umożliwiającym jego zasiedlenie jest adhezja drobnoustrojów do komórek nabłonka. Jest to możliwe dzięki specjalnym wypustkom – fimbriom, w które wyposażone są bakterie. Fimbrie wykazujące powinowactwo do struktur zawierających reszty mannozy (zaliczane do typu 1) są najpowszechniejsze wśród patogenów układu moczowego. Szacuje się, że nawet ponad 85% szczepów E. coli ma kodującą je genetyczną informację, natomiast ponad 70% szczepów wytwarza je na swej powierzchni [3, 4]. Takie przystosowanie zapobiega ich wypłukiwaniu w czasie mikcji i ułatwia infekcję. Rozwój ZUM zależy więc zarówno od wirulencji drobnoustrojów, jak i od indywidualnych uwarunkowań pacjenta. Zakażenie pojawia się, gdy potencjał chorobotwórczy bakterii przewyższa mechanizmy obronne. Przyczyn takiego stanu rzeczy może być wiele, np. u osób z cukrzycą, z powodu hiperglikemii, dochodzi do nieenzymatycznej glikacji białek. Proces ten polega na połączeniu glukozy z wolnymi grupami aminowymi łańcucha polipeptydowego. Reakcje te powodują zmianę czynności białek, m.in. białka Tamma-Horsfalla. Przypuszcza się, że nasilona z powodu hiperglikemii glikacja THP upośledza zjawisko hamowania przez to białko adhezji bakterii Escherichia coli do nabłonka dróg moczowych [5]. Infekcje pęcherza moczowego występują też zdecydowanie częściej u kobiet ciężarnych ze względu na ucisk powiększającej się macicy na moczowody. Za zastój moczu odpowiada także zmniejszone wskutek ciążowych zmian hormonalnych napięcie ich mięśni. Największe ryzyko ZUM występuje między 9. a 17. tygodniem ciąży [6]. Również kamienie moczowe sprzyjają infekcji dróg moczowych, ponieważ zwężają średnicę przewodów moczowych, co skutkuje zastojem moczu [4]. Zdecydowanie najczęściej jednak przyczyną są złe nawyki higieniczne, zbyt rzadkie lub niecałkowite oddawanie moczu, aktywne życie seksualne, a także zmieniona flora pochwy (z mniejszą ilością pałeczek kwasu mlekowego, które fizjologicznie hamują wzrost bakterii chorobotwórczych).
Nawroty ZUM
Szczególnie uciążliwe są nawrotowe ZUM, czyli zdarzające się co najmniej 2 razy w ciągu 6 miesięcy lub co najmniej 3 w ciągu roku [7]. Połączenie z nabłonkiem ułatwia nie tylko oddziaływanie toksyn bakteryjnych na komórki gospodarza, ale także umożliwia wnikanie bakterii do komórek urotelialnych. Patogeny skryte w komórkach nabłonka są chronione zarówno przed odpowiedzią układu odpornościowego, jak i przed lekami przeciwbakteryjnymi. Takie wewnątrzkomórkowe umiejscowienie bakterii powoduje, że są one odporne na wiele antybiotyków oraz niedostępne dla fizjologicznych mechanizmów obronnych. Dzięki temu mogą się swobodnie namnażać, stanowiąc trudny do eliminacji rezerwuar infekcji nawrotowych [1, 2, 3]. Nawrotowe ZUM zdarzają się znacznie częściej u kobiet prowadzących aktywne życie seksualne [7].
Nadużywanie leków przeciwbakteryjnych
Chorym, nawet z niepowikłanym ZUM i bez dodatkowych obciążeń, zbyt często rekomenduje się w aptece chemioterapeutyki. W ten sposób rośnie oporność wobec leków przeciwbakteryjnych. Szacuje się, że 30-40% szczepów E. coli jest już opornych na działanie nitrofurantoiny [8]. Sytuację utrudnia fakt, że pacjenci często sami stosują tego typu leki jako przetrwałe w apteczce po poprzednich kuracjach innych domowników. Dodatkowy problem stanowi status furazydyny, która jest dostępna w Polsce bez recepty. Ogromnym problemem jest nie tylko jej nadużywanie. Pacjenci często nie zapoznają się z treścią ulotki dołączonej do opakowania. Tymczasem powinni być czujni w kilku kwestiach. W trakcie przyjmowania preparatów z furazydyną istnieje ryzyko zapalenia nerwów obwodowych dlatego producenci ostrzegają, że lek należy odstawić, jeśli wystąpią objawy, takie jak: mrowienie, drętwienie czy uczucie przebiegających prądów. U pacjentów leczonych furazydyną obserwuje się niekiedy objawy ostrych reakcji płucnych (kaszel, bóle w klatce piersiowej czy duszność). Przewlekłe reakcje płucne (w tym rozsiane śródmiąższowe zapalenie płuc) mogą wystąpić zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Często występującymi działaniami niepożądanymi są nudności, nadmierne oddawanie gazów oraz bóle głowy. U części pacjentów mogą pojawić się też działania niepożądane, wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów (zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia) [9]. Powszechnie popełnianym błędem jest również przyjmowanie furazydyny łącznie z witaminą C. Leki o takim składzie w zakwaszonym środowisku zamiast wydalać się z moczem i odkażać drogi moczowe, penetrują do tkanek, co zwiększa ryzyko wystąpienia wspomnianych efektów ubocznych. Nie należy ich stosować w I trymestrze ciąży ze względu na jej łatwą przenikalność przez łożysko, a podawane po 38. tygodniu ciąży mogą doprowadzić do niedokrwistości hemolitycznej u noworodka [10]. Z uwagi na przenikanie do mleka kobiecego, leków z furazydyną nie należy też stosować w okresie karmienia piersią [11]. Preparaty z furazydyną wchodzą też w niekorzystne oddziaływania z innymi lekami (m.in. niektórymi antybiotykami i lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, stosowanymi na wrzody żołądka) [9].
Jak doradzać pacjentom w aptece?
Zgodnie z algorytmem postępowania ustalonym przez ekspertów w „Rekomendacjach diagnostyki, terapii i profilaktyki zakażeń układu moczowego u dorosłych” nie zaleca się rutynowego podawania leków przeciwdrobnoustrojowych jako profilaktyki u pacjentów, którzy borykają się z nawracającymi zakażeniami układu moczowego [12]. Farmaceuta powinien najpierw omówić z pacjentem postępowanie niefarmakologiczne. Obejmuje ono:
- zapewnienie możliwie największej diurezy (>3–4 l),
- częste mikcje (w tym przed snem i wyprzedzające, tj. bez odczuwania parcia na mocz),
- unikanie zaparć,
- wypicie szklanki wody przed – i mikcję po stosunku,
- właściwą higienę osobistą (mycie narządów w kierunku od przodu do tyłu oraz unikanie kąpieli bąbelkowych z dodatkiem silnych substancji pieniących i dezodorantów intymnych),
- ewentualną zmianę stosowanej antykoncepcji, przede wszystkim unikanie środków plemnikobójczych [12].
D-mannoza w leczeniu i zapobieganiu ZUM
Ze względu na możliwość indukcji lekooporności patogennych szczepów profilaktykę przeciwdrobnoustrojową nawrotowej postaci ZUM należy wprowadzać dopiero wtedy, gdy zawiodą stosowane wcześniej metody. W tym miejscu warto wspomnieć o D-mannozie. To epimer glukozy, który nasz organizm produkuje w niewielkiej ilości. D-mannoza przyłącza się do fimbrii bakterii, uniemożliwiając im przyleganie do nabłonka dróg moczowych, a następnie wydalane są wraz z moczem. Dzięki takiemu mechanicznemu działaniu D-mannoza nie indukuje rozwoju oporności bakterii, a także nie zaburza naturalnej, ochronnej flory. Badanie kliniczne wykazało, że D-mannoza jest jednocześnie tak samo skuteczna w leczeniu nawrotowych infekcji ZUM, jak przeciwbakteryjna nitrofurantoina [13]. Natomiast w ostrych infekcjach układu moczowego co 4 pacjentka odczuwa już brak symptomów ZUM w pierwszym dniu stosowania, a 86% pacjentek po trzecim dniu stosowania D-mannozy[1]. Przy tym jest bardzo dobrze tolerowana oraz bezpieczna. D-mannoza, po konsultacji z lekarzem, może być przyjmowana w okresie ciąży i karmienia piersią. Dodatkowo nie wchodzi w niekorzystne oddziaływania z innymi substancjami, co ważne w przypadku pacjentów, którzy przyjmują szereg leków [14].
Podsumowanie
Skuteczne leczenie zakażeń układu moczowego, szczególnie nawrotowych, nawet dzisiaj pozostaje wyzwaniem, głównie ze względu na narastającą lekooporność mikroorganizmów infekujących drogi moczowe. Od lat w ramach aktywności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków i Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Lekowrażliwości Drobnoustrojów Narodowego Instytutu Leków specjaliści alarmują, że sytuacja w tym obszarze w Polsce ulega nieustannemu pogorszeniu. W dobie rosnącej oporności na różne bakterie warto uświadamiać pacjentom, że fizjologicznie układ moczowy ma różnorodne i silne mechanizmy ochrony przed bakteriami. Wspieranie ich wydaje się bardziej rozsądnym kierunkiem niż nadużywanie leków przeciwbakteryjnych.
dr n.med. Justyna Wodowska
Przypis:
- Badanie NIS
Piśmiennictwo:
- Zalewska-Piątek B., Piątek R., Krawczyk B., Olszewski M., Patomechanizm zakażeń dróg moczowych wywoływanych przez uropatogenne szczepy E. coli, Postepy Hig. Med. Dosw., 2019, 73:269–281
- Chmielewska S.J., Leszczyńska K., Rola i znaczenie wybranych czynników wirulencji determinujących chorobotwórczość uropatogennych szczepów Escherichia coli. 2020, 59, 1:25–37
- Mirecka A., Adhezja uropatogennych szczepów Escherichia coli do komórek nabłonka moczowego. Patomechanizm zakażeń układu moczowego, Przegląd Urologiczny, 2011, 4(68)
- Justice S.S., Hunstad D.A., Seed P.C., Hultgren S., Filamentation by Escherichia coli subverts innate defenses during urinary tract infection, PNAS, 2006, 103, 52:19884–19889
- Duława J., Holecki M., Zakażenia dróg moczowych u chorych na cukrzycę, Endocrinology, Obesity and Metabolic Disorders, 2009, 5 (1):36–39
- Wasik-Olejnik A., Nawracające zakażenia układu moczowego – profilaktyka i leczenie. Przew. Lek., 2009, 5:18–23
- Myśliwiec M., Nawracające zakażenia układu moczowego w wieku podeszłym. Lekarz POZ 2018, 2:103–107
- Hryniewicz W., Holecki M. (red.), Rekomendacje diagnostyki, terapii i profilaktyki zakażeń układu moczowego u dorosłych. Narodowy Instytut Leków, Warszawa 2015
- UroFuraginum, 50 mg, tabletki, ulotka dla pacjenta, (rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/25344/leaflet, dostęp: 23.06.22 r.).
- Furaginum US Pharmacia, 50 mg, tabletki, ulotka dla pacjenta, (rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/31478/leaflet, dostęp: 23.06.22 r.).
- Furaginum Hasco MAX, 100 mg, tabletki, ulotka dla pacjenta, (rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/38455/leaflet, dostęp: 23.06.22 r.).
- Holecki M., Duława J., Hryniewicz W. i wsp., Rekomendacje diagnostyki, terapii i profilaktyki zakażeń układu moczowego u dorosłych. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków, 2015, www.antybiotyki.edu.pl, dostęp: 27.07.2022 r.
- Kranjčec B. I wsp., D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial, World J. Urol., 2014, 32:79–84
- Femannose® N, 4 g, saszetki, ulotka dołączona do opakowania (wybierzfemannose.pl/wp-content/uploads/2020/07/Femannose_ulotka_25.09.2019.pdf, dostęp: 23.06.22 r.).
