Każda komórka w sposób fizjologiczny bierze udział w reakcjach oksydacyjno-redukcyjnych, które prowadzą do powstania wolnych rodników tlenowych (RFT). Powstają one głównie w hepatocytach i w pobudzonych makrofagach wątrobowych oraz w komórkach stanu zapalnego.
Powszechna wiedza mówi o działaniu destrukcyjnym RFT, gdyż utleniając główne składniki komórki, doprowadzają do uszkodzenia lub wadliwego funkcjonowania wielu struktur komórkowych, a w konsekwencji do dysfunkcji komórki. Jednocześnie w warunkach homeostazy, reaktywne formy tlenu uwalniane w ilościach fizjologicznych odgrywają rolę mediatorów i regulatorów wielu procesów komórkowych. Do wadliwego funkcjonowania komórek prowadzi zaburzenie równowagi prooksydacyjno-antyoksydacyjnej, które nasila się wraz z wiekiem. Wówczas powstające reaktywne formy tlenu odgrywają ważną rolę w inicjacji i aktywacji procesów neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Alzheimera. Aby przeciwdziałać tym zmianom organizm wykształcił systemy antyoksydacyjne, których zadaniem jest przeprowadzanie wolnych rodników tlenowych w ich nieaktywne pochodne bądź hamowanie ich powstawania. Na straży przed toksycznym działaniem wolnych rodników tlenowych stoją dwa systemy antyoksydacyjne: enzymatyczny i nieenzymatyczny.
Do systemu enzymatycznego zalicza się:
- dysmutazę ponadtlenową (SOD) katalizującą reakcję dysmutacji anionorodnika ponadtlenowego,
- katalazę (KAT) rozkładającą nadtlenek wodoru do wody,
- enzymy uczestniczące w metabolizmie glutationu: peroksydazę glutationu (GSHPx) i reduktazę glutationu (GSSGR).
Głównym ich zadaniem jest neutralizacja wolnych rodników, hamowanie wolnorodnikowych reakcji łańcuchowych oraz ochrona komórki przed ich toksycznym działaniem.
System nieenzymatyczny obejmuje grupę drobnocząsteczkowych substancji zdolnych do neutralizacji RFT, takich jak:
- glutation,
- kwas askorbinowy,
Korzystne działanie wolnych rodników
W warunkach homeostazy, reaktywne rodniki tlenowe uwalniane w ilościach bezpiecznych dla komórki odgrywają rolę mediatorów i regulatorów wielu procesów komórkowych:
- indukują różnicowanie się i apoptozę komórek,
- wpływają na syntezę, uwalnianie lub inaktywację tlenku azotu,
- pobudzają transport glukozy do komórek,
- warunkują prawidłowy przebieg reakcji zapalnej zwiększając przepuszczalność ścian naczyń włosowatych,
- regulują procesy przekazywania sygnałów z komórki do komórki oraz w jej obrębie.
Dobrymi przekaźnikami informacji jest jon ponadtlenowy oraz nadtlenek wodoru ze względu na małą reaktywność, selektywność oraz stałą dostępność w komórce.
- Niektóre enzymy (np. cyklaza guanylanowa) i białka transportowe (np. 5-lipooksygenaza) w ramach działania antyrodnikowego utleniają wielonienasycone kwasy tłuszczowe, a powstające metabolity utrzymują wewnątrzkomórkową równowagę oksydacyjną.
- Komórki fagocytujące (granulocyty, monocyty, makrofagi) wykorzystują wolne rodniki tlenowe do eliminacji patogenów. Proces ten wiąże się z kilkudziesięciokrotnym wzrostem zużycia tlenu i nazywany jest „wybuchem tlenowym”. Nazwa ta wiąże się z wykorzystaniem tlenu do wytworzenia i uwolnienia dużych ilości anionorodnika ponadtlenkowego – prekursora jonu hydroksylowego.
- RFT uczestniczą w eliminacji pasożytów oraz czynników potencjalnie chorobotwórczych pojawiających się w jamie ustnej, gdzie w ślinie stwierdza się obecność peroksydazy i mieloperoksydazy.
- Reaktywne formy tlenu uczestniczą w regulacji procesów odpornościowych. Wykazano, iż RFT nasilają aktywację limfocytów T oraz indukują adhezję komórek leukocytarnych do śródbłonka, co umożliwia ich przenikanie z układu krążenia do miejsca reakcji zapalnej.
- Ekspozycja na wyższe stężenia wolnych rodników powoduje kierowanie komórki na drogę apoptozy, co pozwala eliminować te komórki, które uległy dużym uszkodzeniom i mogłyby stanowić zagrożenie dla organizmu (np. prowadząc do rozwoju choroby nowotworowej).
Szkodliwe działanie wolnych rodników
Małe stężenie RFT spełnia funkcje fizjologiczne, wyższe stężenia tych cząsteczek wywołują toksyczne uszkodzenia komórek prowadzące do ich destrukcji. Szkodliwe działanie wolnych rodników tlenowych przejawia się m.in. w ich zdolności do utleniania białek. Białka, które uległy nieodwracalnym zmianom są selektywnie usuwane przez proteazy, jednak w miarę starzenia się komórek, gdy aktywność proteolityczna ulega obniżeniu mogą gromadzić się w komórce. Zmiany te w konsekwencji powodują utratę aktywności funkcjonalnej enzymów, białek regulatorowych czy transporterów błonowych.
Kolejne niebezpieczeństwo ze strony wolnych rodników tlenowych wiąże się z procesem peroksydacji lipidów, czyli z wolnorodnikowym procesem utleniania lipidów. Produkty peroksydacji lipidów zmieniają właściwości fizyczne błon komórkowych powodując m.in. zahamowanie aktywności enzymów błonowych i białek transportujących. Ponadto mogą indukować ekspresję cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) w makrofagach i aktywować potencjał zapalny tych komórek.
Mechanizmy działania prorodnikowego oraz antyrodnikowego są bardzo skomplikowane i wielokierunkowe. Dotyczą wszystkich komórek organizmu, ale to mózg jest szczególnie wrażliwy na uszkodzenia oksydacyjne. Wynika to z zużywania dużych ilości tlenu, dużego stężenia nienasyconych kwasów tłuszczowych i relatywnie dużego stężenia jonów metali ciężkich. Ponadto w tkance mózgowej wykazano niewielką ilość substancji o właściwościach antyoksydacyjnych. Wiele danych wskazuje na istotną rolę reaktywnych rodników tlenowych oraz szoku tlenowego w patogenezie wielu chorób, w tym w chorobie Alzheimera (AD). Choroba Alzheimera jest wieloprzyczynowym, postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym. Charakteryzuje się obecnością patologicznej postaci białka amyloidu beta oraz wewnątrzkomórkowych splotów nadmiernie fosforylowanego białka tau (NFT). Jednym z bezpośrednich skutków powstawania tych struktur jest zaburzenie homeostazy wapniowej oraz wytwarzanie w nadmiernych ilościach reaktywnych rodników tlenowych, co prowadzi do destrukcji komórek nerwowych. W neuronach pacjentów z AD obserwuje się występowanie w dość znacznych ilościach utlenionego nukleozydu – 8-hydroksyguanozyny (8OHG). Ponadto w fibroblastach pochodzących od chorych z AD stwierdzono zmiany w funkcjonowaniu mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Powstający szok tlenowy indukuje proces peroksydacji lipidów i gromadzenie się toksycznych dla komórek połączeń 4-hydroksynonenalu. W mózgach chorych z AD, w obrębie złogów białka amyloidu beta oraz w uszkodzonych neuronach obserwuje się ponadto kumulację jonów metali ciężkich, zwłaszcza żelaza (Fe 3+), miedzi (Cu 2+), cynku (Zn2+) i glinu (Al 3+), działających prooksydacyjnie. Jony Cu2+ i Zn2+ zdolne są do wiązania się z amyloidem beta nasilając jego agregację, czemu towarzyszy generowanie wolnych rodników tlenowych. Powstające agregaty amyloidu beta mogą działać destrukcyjnie na astrocyty i komórki nerwowe prowadząc do zaburzenia homeostazy, a nawet ich śmierci. Nadmierna glikacja białek oraz zaburzenie metabolizmu glukozy, przejawiające się spadkiem zużycia tlenu oraz zaburzoną glikozylacją to kolejne zmiany obserwowane zarówno w mózgu starzejącym się, jak i objętym zmianami chorobowymi. Nieprawidłowa gospodarka cukrowa prowadzi do zaburzenia przebiegu cyklu kwasów trójkarboksylowych, co w konsekwencji zmniejsza wytwarzanie energii niezbędnej do kontroli potencjału błonowego neuronów oraz obniża ilość powstającej acetylocholiny.
dr n. farm. Anna Gajos